ヒスタミン脳内投与による鎮痛作用発現について

中枢神経系に関するcatecholamine(CA)や5-hydroxytryptamine(5-HT)の生化学的及び薬理学的研究に比較すると,Histamine(Hi)の中枢作用は最近急速に注目を浴びてはいるが,まだ充分には理解されていない.しかし,哺乳動物の中枢神経系内におけるHiの分布は,CAや5-HTと極めて類似し,特に下垂体や視床下部には高濃度に分布する事が知られており(1)),Hiも中枢神経系においてneurotransmitterまたはneuromodulatorとしての役割を果している可能性は高いと考えられている(2)).Feldbergら(3))は,無麻酔ネコの側脳室にHi 100μg/bodyを注入した際,ネコの活動性が低下し,傾眠や筋力低下が観察される事を報告している.最近,Nowakら(4))はHiをラット脳室内に投与した際,運動量の低下やcatalepsyの発現がみられる事を報告している.また,ラット脳室内へのHi投与後に,動脈血圧が上昇する事も知られている(5)).マウスの場合には,Hiの脳内投与後体温下降が誘発される事が報告されている(6)).このようにHiの脳室内投与が,動物の行動,体温,血圧等に影響を与える事は知られているが,Hiが鎮痛効果を誘発し得るか否かについて検討された報告は見当らない.Hiをヒトに静注すると,搏動性の頭痛が誘発され(7)),皮内注射では局所の疼痛を惹起する事(8))が知られている.しかし, Sanuki(9))は,マウスにHiの大量を皮下注射したところ,鎮痛効果がみられたと報告している.Hiをマウスの末梢側に非経口投与した際発現する種々な中枢作用には,脳内にとりこまれたHiが関与している可能性が報告されている(10,11))ので,Sanukiの実験でも末梢側に投与された大量のHiの一部が中枢神経系に移行し,鎮痛効果を発現している可能性は否定できない.著者はマウス脳内にHiを投与した際,鎮痛効果と可成り密接に相関すると考えられる仮性疼痛反応に対するHiの効果を調べると共に,morphineやその関連物質の前処置がHiの効果をいかに修飾するのかを調べ,Hi鎮痛効果発現の機序についても検討した.また,Hiの鎮痛効果がH(1)またはH(2)-receptorのいずれとより密接に相関するのかについての検討も併せて行なった.

All the test drugs were dissolved in saline and a fixed amount of 0.5μl was injected into the lateral ventricle of conscious mice (dd-Y, male). Injection of the same amount of saline exhibited a negligible effect. After mice were injected intraperitoneally with 0.1ml/10g of 0.02% aqueous solution of phenylquinone or 0.6% acetic acid solution, the number of writhing syndrome was counted for 30min. When histamine (Hi) was given immediately after intraperitoneal injections of those chemical stimulants, Hi displayed a protective effect and the number of writhes decreased significantly at doses higher than 5μg/body dose-dependently. Electrical stimulation (25V, 1Hz, 25msec) to the mouse tail evokes a squeak response with the mean reaction time of 5.6±0.4 sec. When Hi was applied, the reaction time was prolonged significantly at the doses higher than 10μg/body in a dose-dependent fashion. A similar analgesic effect of Hi was also displayed in a hot plate method which was carried out at 55℃. In this case, application of 10μg or more of Hi definitely prolonged the pain reaction time. When morphine was given subcutaneously at the dose of 3mg/kg which is less than the minimum effective dose, morphine augmented the analgesic effect of Hi. In accordance with this, pretreatment of naloxone (0.01mg/kg) antagonized the analgesic action of Hi almost completely. Further, by injecting the subthreshold dose of leucine-enkephalin (5mg/kg) prior to Hi administration, analgesic effect of the latter was enhanced. When the H(1)-receptor blocking agent, diphenhydramine was injected simultaneously with Hi either intraventricularly or intravenously at the doses less than affecting the reaction time in a hot plate method, it antagonized the analgesic action of Hi. However, the administration of H(2)-receptor blocking agent, cimetidine was not effective in antagonizing the Hi action. From these findings, it was concluded that Hi injected into the ventricle reveals some analgesic actions which appear via H(1) receptor and the mechanism of Hi analgesia may be related in some way to the enkephalinergic mechanism.